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    公开号:WO1992016191A1
    申请号:PCT/JP1992/000318
    申请日:1992-03-18
    公开日:1992-10-01
    发明作者:Takehisa Hata；Akira Kagayama；Sumihisa Kimura；Satoshi Ueda；Saburo Murata
    申请人:Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明細鲁
    [0002] 持觥性製剤 技術分野
    [0003] こ の発明 は持統性製剤に 閲す る も ので あ り 、 医療の分 野で利用さ れ る ·
    [0004] 背景技衛
    [0005] 薬物の溶出 に ラ グ タ ィ ム （ 運延時間 ：） を生 じ さ せ る 持 統性製剤 と し て 、 薬物、 膨潤剤お よ び水不溶性の被覆物 質 を含む製剤 に お い て 、 所定時間経通後 に 水不溶性の被 覆物質の膜 を琅裂さ せ る の に充分な量の膨潤剤 を含有す る製剤が、 特開昭 62- 30709号公報に よ り 公知で あ る ·
    [0006] —方、 薬物 と ゼ ラ チ ン な どの薬物保持物質 を含み、 生 分解性高分子物質 を被覆物質 と す る マ イ ク 口 カ プ セ ル が、 特開昭 60 - 100516号公報 に よ り 公知で あ る ·
    [0007] 上記 の特開昭 62 - 30709兮公報に記載の製剤では 、 製 剤 を被覆す る膜成分 と し て水不溶性の物質例 え ばヱ チ ル セ ル ロ ー ス な ど を用いて い る ため、 生体に投与さ れた場 合製剤か ら薬物が放出 さ れた後で あ っ て も 膜成分は消化 液 に溶解 し な い た め 、 生体内 に残存す る ， そ のた め柽 ロ 投与で は残存 し た膜は体外へ排泄さ れ る が、 経 口投与以 外の投与柽路例 え ば筋肉内投与や皮下投与な どで は 、 膜 が体外へ排泄さ れに く いので利用 し に く い と い う 問題点 があ っ た，
    [0008] ま た特開昭 60 - 100516号公報 に 記載の製剤で は 、 薬物 保持物質の量が少ないた め被膜が破れず、 被胰物質の分 解等 に よ り 薬物は徐 々 に涪出さ れ るが、 そ の溶出パ タ ー ンゃ溶出速度を任意に は制御で き な い こ と 、 さ ら に は一 定の ラ グタ イ ム後 に溶出さ せ る こ と はで き な い と い う 問 题点があ っ た ·
    [0009] 発明の開示
    [0010] こ の発明 の ¾明者 ら は上記の問題点を克服す る ため に 銳意研究 し た結果、 膜成分 と して生分解性高分子物質を 用い 、 薬物を含有す る核部分中 に所定時間柽過後 に膜を 破裂さ せ る の に充分な： ftの膨潤剤を含有さ せ る こ と に よ り 、 生体内 に投牟 し た場合一定の ラ グ タ ィ ム の後に薬物 を溶出 し 、 そ の後生体内の酵素な ど に よ っ て こ の膜成分 が徐 々 に 分解さ れ る ため、 膜が生体内 に残存 し ないので 経 口投与だけで な く 、 筋肉内投与や皮下投專な どに も 速 し てい る こ と を 見 ffl し て こ の発明 を完成 し た ·
    [0011] 即ち 、 こ の発明の持統性製剤は 、 薬物お よ び膨满剤 を 含有す る核部分に生分解性高分子物質 を含有す る被胰が 形成さ れた製剤 に おいて 、 所定時間経過後に生分解性高 分子物質 を含有す る被膜を破裂さ せ る の に充分な量の膨 潤剤を含有す る こ と を特徴 と す る も のであ り 、 生体に投 与 し た際 に 、 生分解性高分子の被覆物質 を含有す る被膜 を介 し て浸透 し て く る水分に よ って核部分中の膨潤剤が 膨張 し 、 そ の膨張力 に よ っ て被膜が破れ る こ と に よ っ て 初めて薬物が溶出 （ すなわ ち薬物の溶出 に ラ グタ ィ ム を 生 じ る ） し 、 そ の後に生体内の酵素な ど に よ っ て被膜が 徐 々 に 溶解さ れ る も ので あ る ·
    [0012] こ の発 明 の持続性製剤 に適甫さ れ る 薬物 と し て は 、 例 え ば抗腫瘙剤 （ 例 え ば塩酸 ブ レ オ マ イ シ ン 、 マ イ ト マ イ シ ン C 、 ア ド リ ア マ イ シ ン 、 フ ル ォ ロ ウ ラ シ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ リ ル一 5 — フ ル ォ ロ ウ ラ シ ル 、 シ タ ラ ビ ン な ど ：) 、 ポ リ ペ プ チ ド性医菜品 （ 例 え ば イ ン シ ュ リ ン 、 カ ル シ ト ニ ン 、 ソ マ ト ス タ チ ン 、 ソ マ ト メ ジ ン な ど ） 、 抗生 物質 （ 例 え ばセ フ ァ ゾ リ ン 、 セ フ チ ゾ キ シ ム 、 セ フ ァ ロ チ ン 、 セ フ オ ペ ラ ゾ ン な ど ） 、 抗 Λ疡剤 （ 例 え ば シ メ チ ジ ン な ど ：） 、 消 炎鎮痛剤 （ 例 え ば ジ ク ロ フ ：! ナ ク ナ ト リ ゥ ム な ど ：） な どが挙げ ら れ る ，
    [0013] こ の発 明 の持統性製剤 に 用 い られ る 膨？ H剤 と し て は 、 例 え ば崩壤剤 [ 例え ば低 fi换度 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 、 カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス カ ル シ ウ ム 、 A c" Di-So l ( ァ ク ー ジ ー ゾ ル 、 カ ル ポ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム ； 商穰、 エ フ エ ム シ ー株式会社製 ） 、 Explo- tab ( ェ ク ス プ ロ タ ブ 、 デ ン プ ン グ リ コ ー ル黢ナ ト リ ゥ ム ； 商棟 、 エ ド ワ ー ド メ ン デ ル 株式会社製 ：） 、 デ ン プ ン 、 寒天 な ど ] 、 生分解性高分子物質 （ 例 え ばポ リ ア ク リ ル ア ミ ド 、 ポ リ カ ー ボ ネ ー ト 、 キ チ ン 、 キ ト サ ン お よ び そ の誘導体、 ゼ ラ チ ン 、 ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 、 コ ラ ー ゲ ン 、 フ イ ブ リ ノ 一ゲ ン 、 ア ル ブ ミ ン 、 ポ リ 乳酸、 ポ リ グ リ コ ー ル酸、 ポ リ 乳酸 — グ リ コ ー ル 酸共重合体 な ど ） 、 合成ポ リ マ ー （ 例 え ば ポ リ ビ ュ ル ア セ テ ー ト 、 ポ リ ア ク リ ル酸、 ァ ク リ レ ー ト 共重合体、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール な ど ：） 、 無機塩 （ 例 え ば堪化マ グ ネ シ ウ ム、 硫 酸カ ル シ ウ ム な ど ） 、 有機塩 （ 例え ば炭酸ナ ト リ ウ ム 、 重炭酸 カ ル シ ウ ム な ど ） 、 糖 （ 例 え ば d — マ ン ニ ト ー ル 、 シ ョ 糖、 グ ル コ ー ス な ど ） 、 酒石酸、 尿素な どが挙 げ られる ， こ こ で低 g換度 ヒ ド ロ キ シプ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス と は 、 ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ポ キ シ基 の重量比が 5 〜 1 6 % で あ る ヒ ヒ ド ロ キ シプ ロ ピルで S换さ れた セ ル ロ ー ス であ る *
    [0014] こ の発明の持統性製剤を筋肉内投与や皮下投与な ど に 用い る場合に は 、 これ ら の膨澗剤の中で、 生分解性高分 子物質な どの よ う に 、 生体内の酵素な どで分解さ れ る も のを用い る こ と が好ま し い ·
    [0015] こ の発明の持統性製剤に用い られる被膜物質は生分解 性高分子物質であ り 、 例えばポ リ エ ス テ ル « ( 例えばポ リ 乳酸、 ポ リ ダ リ コ ー ル酸、 ポ リ ε - 力 プ ロ ラ ク ト ン 、 ポ リ 乳酸ー グ リ コ ー ル酸共重合体、 ポ リ 一 4 ー ヒ ド ロ キ シ酵酸、 ポ リ ヒ ド ロ キ シ吉箪酸、 ポ リ ヒ ド ロ キ シ酪酸一 ヒ ド ロ キ シ 吉革酸共重合体な ど ：） 、 ポ リ シ ァ ノ ア ク リ レ ー ト 、 ポ リ ア ミ ノ 酸、 ポ リ （ オ ル ト エ ス テ ル ） 、 ポ リ 力 ーボ ネ ー ト な どが举げ られる 。
    [0016] こ の発 明 の持統性製剤の剤型 と し て は 、 例 え ば球型 粒、 顆粒な どが挙げ られ る ，
    [0017] こ の発明の持銃性製剤を製造す る に は 、 まず 初に薬 物を被覆あ る い は含有 し た球型粒ま たは顆粒を 常法に よ り 製造す る ， 例 え ば ノ ン バ レ ル粒 （ シ s 糖の球型粒 ； 商標、 プ ロ イ ン ト 産業株式会社製 ） を 遠心造粒機の 中 に 入れ回転さ せ る か 、 ま た は流動層逍粒機の中 に 入れ、 空気で粒 を 吹 き 上げて 転動す る ·
    [0018] 遠心造粒機 を 用 い る 場合 に は 、 こ の粒 を 核 と し て適 当 な 溶媒 （ 例 え ば水、 エ タ ノ ー ル な ど ） に溶解 し た結合剤 ( 例 え ば ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 ア ル ギ ン 酸 ナ ト リ ゥ ム 、 コ ラ ー ゲ ン 、 フ イ ブ リ ノ 一ゲ ン 、 ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム な ど ：） を 喷霧 し な が ら 薬物 を 粒 に 被覆す る ， 流動層造粒機 を 用 い る 場合 に は 、 薬物 を 上記結合剤の 溶液 に 溶解 ま た は 懸 Λ さ せ て 、 ノ ン バ レ ル 粒 に 被覆す る *
    [0019] 別の 法 と し て 、 菜物、 賦形剤 （ 例 え ば、 シ s 糖、 乳 糖、 マ ン ニ ッ ト 、 微結 晶 セ ル ロ ー ス な ど ） お よ び こ の分 野で通常用 い ら れ る 添加剤等 を 含む頼粒 を 常法 に よ り 製 造す る 法 も 用 い られ る ·
    [0020] 次 に 上 Ifl に よ り 製造さ れた薬物 を 被覆 あ る い は含有 し た球型粒 ま た は 頼粒 に上記 と 同様の ¾法 に よ り 膨潸剤 を 被覆す る ，
    [0021] こ の発 明 の持統性製剤 に おい て 、 被覆 さ れ る 薬物 お よ び 膨潤剤 の層 は そ れ ぞれ—屠 に 限 定 さ れ る も の で は な い β
    [0022] す な わ ち 、 も し 必要 な ら ば種 々 の薬物溶出 パ タ ー ン を 得 る た め に 薬物 お よ び膨潤剤 を そ れ ぞれ »層ずつ 、 相互 に上記の方法に従 っ て被覆 し て も よ い ，
    [0023] こ の発 明 の持統性製剤の別の製法を以下に説明す る · ノ ン バ レ ル粒を核 と し て 、 薬物 と 膨满剤の混合物を上述 と 同様の 法に よ っ て被覆す る ·
    [0024] 別の方法 と し て 、 薬物、 膨满剤、 上記の賦形剤お よ び 添加剤等 を含む顆粒を常法に よ り 製造す る方法も 用い ら れ る《
    [0025] さ ら に ゼ ラ チ ン な どの物質 を膨潤剤 と し て用い る場合 に は、 加温 し た膨潤剤の水溶液 に薬物を溶解 し た も の を 、 冷却 し た油状物質 （ 例えばパナセー ト 810 ( 商棟 ； 日 本油脂製 ） な ど ） 中に滴下 し 、 油状物質を洗诤 し 、 乾燥 さ せて薬物 を含有 し た膨潸剤の核粒 を製造す る こ と も で き る ，
    [0026] また キ ト サ ン を膨满剤 と し て用い る場合に は、 キ ト サ ン に酸 （ 例えば塩酸、 永酢酸な ど ） を加えて溶解 し そ の キ ト サ ン の溶液を、 薬物お よび塩基 （ 例えば ト リ ボ リ リ ン酸ナ ト リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム な ど ） を溶解 し た溶 液中 に滴下 し て キ ト サ ン を凝固さ せて キ ト サ ン の核粒を 製造 し 、 徐 々 に薬物を核粒中 に浸潰さ せ、 そ の後塩基を 洗浄 し 、 乾燥さ せて薬物を含有 いた キ ト サ ン の核粒 を製 造す る こ と もで き る ，
    [0027] 最後に 、 上記の各製法に よ り 製造さ れた薬物お よ び膨 潤剤を含有す る核部分であ る 粒の表面に生分解性高分子 の被覆物質お よ び適宜添加剤 （ 例え ば タ ル ク 、 ポ リ ェ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 シ リ コ ン 、 ジェ チル セ ノ ケ ー ト 、 二酸 化 チ タ ン な ど ） を 被膜 を 形成す る た め に 常法 に よ り 被覆 す る ，
    [0028] す な わ ち 例 え ば上 記 の 核粒 を 流動眉 造粒機 の 中 に 入 れ 、 空気 に よ り 吹 き 上 げ転動 し なが ら 、 適 当 な 溶媒 （ ヱ タ ノ ー ル 、 ジ ク ロ ル メ タ ン等 ） に溶解 し た生分解性高分 子の被覆物質 お よ び適宜溶解 ま た は 懸 « し た添加剤 を 被 ¾す る こ と に よ っ て製造さ れ る ，
    [0029] こ の よ う に し て製造さ れた こ の発 明 の持続性製剤 に お け る 薬物の量 は好 ま し く は 0. 05〜 20重量％で あ る が 、 必 ず し も こ れ に 限定さ れず そ の薬物の用量 な ど に応 じ て 変 え る こ と がで き る ，
    [0030] ま た 、 膨润剤 は 、 所定時間経過後 に 水分 に よ り 膨消 し た膨潤剤が生体高分子物質 の被膜 を破裂さ せ る の に 充分 な量含 まれて い る こ と が必要で あ り 、 こ の発 明 の持統性 製剤中の膨潸剤の iは通常 30 ~ 80重量％で あ る が、 こ の 数値 は膨满剤の種類、 膜の材質 お よ び被覆！：、 あ る い は ラ グ タ ィ ム の設定時間な ど に よ り 適宜定め ら れ る ，
    [0031] ま た生分解性髙分子物質の被覆量 は 好 ま し く は 1 ~ 70 重量％で あ る が 、 必ず し も こ の量 に 限定さ れず、 必要 と さ れ る ラ グ タ イ ム に 応 じ て 変 え る こ と がで き る ，
    [0032] こ の発 明 の持統性製剤の好 ま し い大 き さ は 直径 0 . 01∞ 〜 5 m mで あ り 、 経 口 投与剤 、 筋肉 内注射剤 、 皮下投与 剤、 直腸投与剤、 経鼻投与剤、 経肺投与剤 な ど と し て 用 い ら れ る ，
    [0033] 以下 に 、 こ の発 明 の効果 を示す た め に 代表的 な試験結 来を挙げ る
    [0034] 溶出試驗 1
    [0035] 試験製剤 1 後記実施例 1 で得 られた製剤
    [0036] ( £ 一 ポ リ 乳酸被覆重量 24% ) 試験製剤 2 後記実施例 1 で得 られた製剤
    [0037] ( £ 一 ポ リ 乳酸被覆重量 49% ) 試験製剤 3 後記実施例 1 で得 られた核粒
    [0038] ( £ 一 ポ リ 乳酸の被膜な し ） 試験法 第十一改正 日 本薬局 溶出試驗法 II
    [0039] ( パ ドル法 ） [ 生理食塩水 900ml， 37'C , 100r. p. m ] 轼驗結果
    [0040] 溶出試驗結杲を以下の表 1 に示す *
    [0041] 表 1
    [0042]
    [0043] 溶出試験 2
    [0044] 試験製剤 4 ： 後記実施例 4 で得 られた製剤
    [0045] ( £ 一 ポ リ 乳酸被覆重 fi: 43%
    [0046] 試験製剤 5 ： 後記実施例 4 で得 られた製剤 C i 一 ポ リ 乳酸被覆重量 58% )
    [0047] 試験製剤 6 ： 後記実施例 4 で得 ら れた核粒
    [0048] ( 2 — ポ リ 乳酸の被 κな し ：）
    [0049] 試験法 第十二改正 日 本薬局 ¾ 溶出試験法 II
    [0050] ( パ ドル法 ：）
    [0051] [ 蒸留水 900ml , 37'C , 100r. p. m ]
    [0052] 試験結果
    [0053] 溶出試驗轱来を以下の表 2 に示す，
    [0054] 表 2
    [0055]
    [0056] 吸排轼
    [0057] S D系雄性 ラ ッ ト （ 体重 230g〜 270g、 各 3 例 ） の背部 皮下 に 、 上記試験製剤 4 ~ 6 を そ れ ぞれ シ タ ラ ビ ン と し て 10mg / Ksの割合で投与 し 、 柽時的に採血 し て投与後の 血漿中 シ タ ラ ビ ン澳度を高速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 測定 し た，
    [0058]
    [0059] C 3 例の平均値 ） 溶出試験 1 お よ び 2 の結果か ら 明 らかな よ う に 、 こ の 発明の持統性製剤では薬物は一定の ラ グ タ ィ ム の後に溶 出 を 開始 し 、 一定時間内に完全に溶出 さ れ、 さ ら に生分 解性高分子物質の被膜の量に よ っ て 、 ラ グ タ イ ム を制御 で き る ，
    [0060] ま た吸排試験結果か ら 、 こ の発明の持統性製剤は i n v ivoに おいて も 薬物を一定ラ グ タ イ ム後に放出 し薬物の 血中濃度を持統的に保つ こ と がで き る ·
    [0061] そ のた め こ の発明 の持銃性製剤は 、 （ 1 〉薬物の溶出速度 やパ タ ー ンがそ の菜物 自 身の溶解度や溶出速度に影響さ れな い （ 2 》菓物の溶出速度やパ タ ー ンが体液の pHの変化 に依存 し な い （ 3 》薬物が製剤中か ら完全に溶出す る （ 4〉 製剤中の膨满剤の種類 お よ び ft、 生分解性高分子の被覆 物質の種類お よ び量な ど を変 え る こ と に よ り こ れ ら の製 剤の ラ グ タ イ ム を 自 由 に制御で き る （ 5 〉ラ グ タ イ ム の異 な る 種 々 の球型粒ま たは親粒 を ¾宜混合す る こ と に よ つ て種 々 の薬物溶出 パ タ ー ン （ 例 え ば 0 次溶出 パ タ ー ン 、 リ ビ ー ト パ タ ー ン な ど 〉 を 得 る こ と が で き る だ け で な く 、 （ 6 )臏成分が生分解性 ffi分子物質か ら形成さ れて い る ので 、 製剤か ら薬物 も 完全 に溶出 し た後 に琪成分が徐 々 に 分解 し て生体内 に残存 し な い ので 、 経 口投与だ けで な く 、 筋肉内投与や皮下投与な ど経 口投与以外の種 々 の 投与経路 に も 利用で き る と い う す ぐれた特長 を有 し て い る ·
    [0062] 以下 こ の発 明 を 実施例 に よ っ て さ ら に 詳細 に 説 明 す る
    [0063] 実施例 1
    [0064] 60¾ に 加 ¾ し た 15% ゼ ラ チ ン水溶液 （ 400ml：) 中 に 、 粉末薬物 （ 0.6 s ：) を 溶解 し た も の を 、 冷却 し た パ ナ セ 一 ト 810 ( 2 t ) が入 っ た凝固洛中 に 直径 1.2 aの ノ ズル か ら滴下 し て 、 直径 4 mei程度の薬物含有ゼ ラ チ ン ビー ズ を 得 た ， こ れ を フ ロ ン 11 ( 500ml：) 中 に移 し 、 パナ セ 一 ト 800を 洗浄 し 乾燥さ せ る こ と に よ り 、 直径約 2 の 薬 物含有ゼ ラ チ ン ビー ズを得た · こ の ビー ズ （ 20 s ) を核粒 と し 、 £ 一ポ リ 乳酸 （ 20 s ；) を エ タ ノ ー ル と ジ ク ロ ル メ タ ン （ 2 ： 3 ) の混合溶液 C 500ml ) に 溶解さ せ、 流動層造粒機 （ フ ロ ン ト産業 製 ：) で核粒に被覆 し て 、 £ 一ポ リ 乳酸の被覆重：！：が 24% と i9%の 2 種類の持統性製剤を得た ·
    [0065] 実旌例 2
    [0066] キ ト サ ン （ 20 s ) を 、 蒸留水 （ 1 £ ) に 分散後、 氷齚 酸 C 15ml) を加え、 30分間携拌 し て 、 接明 な キ ト サ ン溶 液を得 る *
    [0067] こ れ を直径 1.2mmの ノ ズ ル か ら 、 2 % ト リ ポ リ リ ン 黢 ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 2 I ) に粉末薬物 （ 20 s ) を溶解 し た凝固浴中に滴下 し て、 直径約 4 mmのキ ト サ ン ビー ズを 得 る ， こ れ を 12時間ゆ る やか に瑰拌 し 薬物 を浸浪さ せ た · 次いで メ タ ノ ー ル で洗浄後乾燥さ せて、 直径約 1 鹂 の薬物含有 キ ト サ ン ビ ー ズ を 得 た ·
    [0068] こ の ビー ズ （ 10g ) を核粒 と し 、 £ 一 ポ リ 乳酸 （ 10s ) を エ タ ノ ー ル と ジ ク ロ ル メ タ ン （ 2 : 3 ) の混合溶液 C 250ml：) に溶解さ せ、 核粒に流動層造粒锇で被覆 し て £ - ポ リ 乳酸の被覆重量が 29%の持続性製剤を得た · 実施例 3
    [0069] 粒径 350〜 500 mの ノ ン バ レ ル （ 400 g ) に 、 粉末薬物 ( 8 g ) を 0.1% ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 400ml ：) に溶解さ せ、 流動眉造粒機で被覆 し た ·
    [0070] こ の薬物被覆粒 （ 400g ) に 、 膨潤剤で あ る ヒ ア ル 口 ン 酸 ナ ト リ ウ ム （ 600 g ) の 60%エ タ ノ ー ル溶液を喷 霧 し な が ら 、 速 心造粒機 （ フ ロ イ ン ト 産業製 ：） で 被覆 し た .
    [0071] こ の様 に し て 得 られた粒 を 核粒 （ 20 s と し 、 £ ー ポ リ 乳酸 （ 20 g ) を エ タ ノ ー ル と ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2 ： 3 ：) の 混合溶液 （ 500ml：) に 溶解さ せ 、 核粒 に 流動層造 粒 機で被覆 し て 、 £ - ポ リ 乳酸の被 ar重量が 40%の持統性 製剤 を 得た ，
    [0072] 実施例 4
    [0073] 60*C に 加熱 し た 20%ゼ ラ チ ン 水溶液 （ 520ml ) 中 に シ タ ラ ビ ン （ 5 g ：) を 溶解 し た も の を 、 冷却 し た パ ナ セ一 ト 810 ( 2 i ；) が 入 っ た凝固浴中 に 直径 1 mmの ノ ズ ル か ら滴下 し て 、 直径 3 mm程度の シ タ ラ ビ ン 含有 ゼ ラ チ ン ビ ー ズ を 待た ，
    [0074] 乾燥後 、 フ ロ ン U ( 1 £ ) 中 に移 し パ ナ セ ー ト 810を 洗浄後 、 再び乾燥 さ せ る こ と に よ り 、 直径 1.8mmの 5 % シ タ ラ ビ ン 含有 ゼ ラ チ ン ビー ズ を得た ，
    [0075] こ の ビ ー ズ （ 50 を 核粒 と し 、 £ 一 ポ リ 乳酸 （ 100 g ) を エ タ ノ ー ル と ジ ク ロ ル メ タ ン （ 3 ： 4 ) の混合溶 液 （ 2 i ：) に 溶解 さ せ 、 流動屠 造粒機 で 核粒 に 被覆 し て、 卜 ポ リ 乳酸の被覆重量が 43% と 58%の 2 種類の持 統性製剤 を得た ，
    [0076] 実施例 5
    [0077] 実施例 4 で得 ら れ た シ タ ラ ビ ン 含有 ゼ ラ チ ン 粒 を 核粒 ( 20 g ) と し て 、 d £ — ポ リ 乳黢 ー グ リ コ ー ル酸共重合 体 （ 20 g ) を ク ロ 口 ホ ル ム （ 600 g ) に 溶解さ せ 、 核 粒 に流励眉造粒機で被覆 し て持統性製剤を得た ·
    [0078] 実施例 6
    [0079] 実施例 4 で得 られた シ タ ラ ビ ン含有ゼ ラ チ ン粒を核粒 ( 30 s ) と し て 、 ポ リ 一 ー ヒ ド ロ キ シ醉酸 （ 30s ) を ク ロ ロ ホ ル ム （ 1960 s ) に溶解さ せ、 核粒に流動屠 造 粒機で被覆 し て持統性製剤を得た ·
    [0080] 実施例 7
    [0081] キ ト サ ン （ 20 s ) を 、 蒸留水 （ 1 £ ) に分散後、 水酢 酸 15al： を加え、 30分間揀拌 し て、 濠明な キ ト サ ン溶 液を得る ·
    [0082] こ れ を直径 1.2nmの ノ ズ ル か ら 、 2 % ト リ ポ リ リ ン 酸 ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 2 £ ) に シ タ ラ ビ ン （ 10 s ) を溶解 し た凝固洛中に滴下 し て 、 直径約 4 anの キ ト サ ン ビー ズ を得 る ， これを 16時間ゆ るやかに撹拌 し菓物を浸浚さ せ た ， 次 い で メ タ ノ ー ル で洗铮後乾燥さ せ て 、 直径約 l m の シ タ ラ ビ ン含有キ ト サ ン ビー ズを得た，
    [0083] こ の ビー ズ （ 10 S ) を核粒 と し 、 £ 一ポ リ 乳酸 （ 10 S
    [0084] ) を エ タ ノ ー ル と ジ ク ロ ル メ タ ン （ 2 ： 3 ) の混合溶液
    [0085] C 250ml ) に 溶解さ せ、 核粒に流動層造粒機で被覆 し て 持統诠製剤を得た ·
    [0086] 実旅例 8
    [0087] 粒径 350〜 500 mの ノ ン バ レ ル （ 800 g ) に 、 フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル （ 10s ) を 0.01% ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム の 60 % エ タ ノ ー ル溶液 （ 2 £ ) に溶解さ せ 、 速心造粒機で被 覆 し た， こ の フ ロ ォ ロ ウ ラ シ ル被覆粒 （ 400 s ) に 、 I ^ 剤 で あ る ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム （ 6008 ；) の 60%エ タ ノ ー ル溶液 を 喷霧 し な が ら 、 速心造粒機で被 し た ，
    [0088] こ の様 に し て 得 られ た粒 を 核粒 （ 20g ) と し 、 £ ー ポ リ 乳酸 （ 20 s ) を エ タ ノ ー ル と ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2 ： 3 ) の 混合溶液 （ 500al：) に 溶解さ せ 、 核粒 に 流動屠造 粒 機で被覆 し て持統性製剤 を 得 た *
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 薬物お よ び膨潤剤を舍有す る核部分 に生分解性高分 子物質を含有す る 被胰が形成さ れた製剤に おいて、 所定 時問経過後に生分解性高分子物質を含有す る被膜を被裂 さ せ る の に充分な Sの膨潤剤を含有する こ と を特 ¾ と す る持統性製剤，
    2 . 膨潤剤が生分解性高分子物質で あ る請求の範囲 1 に 記皸の持餽性製剤，
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    JP6453380B2|2019-01-16|ヒドロコドン放出制御製剤
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0576675A4|1994-06-01|
    EP0576675A1|1994-01-05|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-10-01| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1992-10-01| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |
    1992-11-12| DFPE| Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)|
    1993-09-17| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1992907107 Country of ref document: EP |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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